基因治疗已成为治疗多种遗传性疾病的革命性方法股票配资票配资论坛，其中腺相关病毒（AAV）载体因其优异的安全性和有效性，已成为体内基因递送的首选工具。然而，预存抗体这一"隐形屏障"限制了约30-60%潜在患者获得AAV基因治疗的机会。
近期发表在 Neurology 的一篇病例报道，记录了两名体内存在高滴度AAV9 抗体（1:800） 的脊髓性肌萎缩症（SMA）双胞胎，如何在治疗窗口（2岁）关闭前，采取血浆置换＋利妥昔单抗 “组合拳”降低AAV抗体，却仍在输注onasemnogene abeparvovec（OA，英文商品名Zolgensma，中文商品名“诺健生”）时出现急性过敏反应，导致疗效受限的全过程。这篇案例不仅提供了“成功降低AAV抗体滴度”的可行路径，也暴露了 IgG 之外的免疫盲区。
一、研究方法
受试者基本情况：21个月男双胞胎，确诊SMA（SMN1基因零拷贝，SMN2基因3拷贝），A双胞胎能独立坐但不能行走，B双胞胎能行走但有轻度步态异常，Anti‑AAV9 Ab 1:800（OA治疗要求Anti‑AAV9 Ab≤1:50）。 目的：在治疗窗口（2岁）关闭前，将抗体滴度 ≤1:50 以满足 OA 说明书要求。 治疗方案：研究团队设计了一套综合免疫清除方案：① 使用Spectra Optia血浆分离系统进行血浆置换（TPE），共进行11 次（每次 1×血浆量，白蛋白回输），以去除循环中的抗体；② 利妥昔单抗（rituximab）2 剂（–30 & –23d），靶向清除产生抗体的B细胞；③ OA 输注前 2d开始口服强的松龙（1mg/kg），输注当天静脉给予甲基强的松龙（2mg/kg），抑制总体免疫反应。 观测指标：① AAV9 抗体动态；② 输注安全性；③ 运动功能量表（HFMSE、CHOP‑INTEND 等）展开剩余70%二、研究结果
1. 抗体清除效果
A双胞胎：AAV9抗体滴度从1:800降至1:50；B双胞胎：AAV9抗体滴度从1:800降至1:25，成功“达标”（图1）。
图1. 免疫耗竭干预措施的时间顺序及其相关的AAV抗体滴度变化。
灰色区域表示参考范围终点稀释比≤1:50。x轴主要刻度表示血浆置换日期：-28、-26、-24、-22、-20、-17、-15、-13、-10、-6和-2天。虚线表示于-30天和-23天给予利妥昔单抗。OA输注当日（0天）静脉输注甲基强的松龙。
2. 治疗过程中的挑战
急性过敏反应：尽管采取了预防措施，两名患者在开始输注OA约10分钟后仍出现荨麻疹、喘息和胃肠道症状。
治疗中断：由于严重过敏反应，不得不中止给药，并给予肾上腺素治疗。随后给予苯海拉明，并留院观察一晚。
3. 基因治疗前后运动神经元功能的改善情况
由于仅接受了部分剂量的OA，在治疗2个月后（26月龄），双胞胎A未获得治疗益处，双胞胎B可能获得了有限的改善。
随后，研究团队为患儿启用了利司扑兰（risdiplam）治疗。在利司扑兰治疗3-6个月后，两名患儿的运动功能均有不同程度改善。
三、讨论与总结
1. 技术可行但挑战犹存
该研究证实了通过血浆置换和B细胞清除能够有效降低AAV9抗体滴度，但同时揭示了仅降低抗体水平可能不足以防止输注反应。这表明：抗体滴度只是一部分，IgG抗体水平下降不代表所有免疫记忆被清除。
过敏性休克主要由先前暴露后产生的IgE抗体介导，而IgE抗体主要结合于肥大细胞表面，不易通过血浆置换清除，因此未来可能需要将AAV9的IgE检测纳入安全性检测标准。
与 AAV 输注直接相关的急性过敏性休克极为罕见，目前仅见于治疗血友病的 valoctocogene roxaparvovec 报道，而用于 OA 治疗的案例尚未见报道。本研究中两例患儿出现超敏反应的原因尚不清楚。若在反应发生时检测血清类胰蛋白酶（tryptase）或 IL-6，可能有助于区分肥大细胞脱颗粒与细胞因子释放综合征，但这些指标当时并未测定。
2. AAV载体的优化方向
这项研究也为AAV载体的优化提供了重要启示：
未来可通过修饰AAV衣壳以降低其被抗体识别的可能性； 在AAV生产过程中，需要控制空壳率，减少制备过程中的空AAV颗粒，降低免疫原性； 新型血清型开发：筛选和开发人群中预存抗体较低的新型AAV血清型。为了帮助客户在AAV基因治疗中克服免疫原性挑战，派真生物提供AAV抗体检测、AAV新血清型筛选及高质量AAV包装等服务。通过理性设计法和精准筛选技术，我们可以有效优化AAV载体，降低免疫反应，提高治疗效果，为您的基因治疗项目提供支持，助力更高效、安全的治疗方案。
参考资料
Nelson RW, et al. Reduction of Preexisting AAV9 Antibody Titers Before Onasemnogene Abeparvovec Administration in Twins With Spinal Muscular Atrophy. Neurology. 2025;105:e213899.
Day JW, et al. Adeno-associated virus serotype 9 antibody seroprevalence for patients in the United States with spinal muscular atrophy. Mol Ther Methods Clin Dev. 2023;31:101117.
Potter RA股票配资票配资论坛, et al. Use of plasmapheresis to lower anti-AAV antibodies in nonhuman primates with pre-existing immunity to AAVrh74. Mol Ther Methods Clin Dev. 2024;32:101195.
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